Проф. др Срђан Ђуровић, један од водећих истраживача у области психијатријске молекуларне генетике и функционалних механизама матичних ћелија, предводник је двије истраживачке групе при Норвешком центру за истраживање менталних поремећаја, Уллевåл Универзитетска болница/Универзитет у Ослу. Његов рад укључује пионирска истраживања у трансформацији ћелија коже пацијената и здравих контролних субјеката у неуронске ћелије и мождане органоиде уз помоћ технологије матичних ћелија. Ова достигнућа отварају нове перспективе у разумијевању менталних поремећаја и развоју иновативних терапијских приступа.
Током Дана научне дијаспоре 2024, имали смо прилику разговарати с проф. др Ђуровићем за сајт Универзитета Црне Горе. Његова истраживања истичу значај глобалне сарадње у развоју нових научних решења с потенцијалом да унаприједе људско здравље.
Теме овог разговора биле су његова каријера, као и фасцинантна употреба плурипотентних матичних ћелија и можданих органоида у истраживању мозга, сложен утицај генетике и околине на ментално здравље, те научне везе са Црном Гором.
КАРИЈЕРА ИСТРАЖИВАЊА У ОБЛАСТИ ПСИХИЈАТРИЈЕ И ГЕНЕТИКЕ
ПР УЦГ: Радите као вођа истраживачке групе у Ослу и професор на Универзитету у Бергену. Како вас је животни пут довео до ових престижних адреса?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Рекао бих да је у питању случајност, ако то уопште постоји у оваквим ситуацијама. Моја фасцинација Скандинавијом је увијек била присутна, али је углавном остајала на тако некој „теоретској“ фасцинацији. Након докторских студија у Загребу, добио сам постдоцторал и истраживачку позицију на Универзитету у Грацу, Аустрија, гдје сам остао наредне четири године. При завршетку пројекта, учествовао сам на једном конгресу у Бечу, и том приликом сам упознао истраживачку групу из Осла са којом смо брзо остварили сарадњу. Та сарадња је затим резултирала позивом да им се придружим као гостујући истраживач, а касније и стални.
ПР УЦГ: Како сте се одлучили за истраживачку каријеру у области психијатрије и генетике, и шта Вас је инспирисало да се посветите овој области?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Још као студент био сам очаран студијама генетике, од тога како наши гени утичу на наше особине и функције, укључујући изглед (на примјер, боју очију или висину) и начин на који функционира ваше тијело (на примјер, крвну групу, имунологију, итд.). У неким су случајевима наши гени повезани с болестима. У другим случајевима, наши гени утичу на то како наше тијело реагује на здравствене услове, као што су инфекције; на лијекове или друге третмане; или на одређена понашања, попут пушења, прекомјерне исхране или конзумирања алкохола. Онда сам почео схватати да боље разумијевање начина на који гени утичу на здравље може побољшати здравље на различите начине. Сазнање о томе има ли неко генетску варијацију која повећава вјероватноћу оболијевања може му помоћи да предузме мјере за превенцију болести или њено раније откривање, када је лијечење учинковитије.
Ако неко већ има симптоме болести или стања, откривање генетске варијације која узрокује ту болест или стање може помоћи да се схвати какве би здравствене исходе та особа могла имати у будућности. Наравно, боље разумијевање како су гени повезани с болешћу може довести и до бољих третмана за те болести. С друге стране, наш невјеројатно компликован, величанствен, чудесан мозак и његова енигматичност су ме одувијек фасцинирале. Мозак се мијења током цијелог животног вијека и разликује се од човјека до човјека. Разумјети што те варијације значе, на примјер с обзиром на одређену когнитивну функцију или за болест, врло је занимљива тема истраживања. Све о мозгу је фасцинантно: еволуција његове физичке структуре, његов однос са симпатичким и парасимпатичким системом, спавање, памћење, карактер и, наравно, учење. Разумјети људски мозак значи разумјети његове способности, али и болести.
ПР УЦГ: Ваша едукација и рад обухватају институције широм Европе, укључујући Универзитет у Загребу и Универзитет у Грацу. Како су та искуства утицала на Ваш приступ истраживању и предавању, и како их преносите на своје студенте и колеге?
Врло се радујем синергији истраживања и наставе, јер сматрам да једно друго употпуњују. С искуством из властите едукације, а касније и као предавача у настави у неколико земаља (Црна Гора, Хрватска, Аустрија, Њемачка, Норвешка) и на неколико језика, са свим културолошким разликама које то подразумијева, те с различитим плановима и системима предавања и дидактике, стекао сам прилично добро упоредно искуство које радо примјењујем. Осим тога, стекао сам искуства која су ми корисна у свакодневним задацима за интердисциплинарну и међународну истраживачку и научну сарадњу у којој судјелујем.
ГЕНЕТИКА И ОКОЛИНА: ЗАМРШЕНИ ОДНОСИ КОЈИ УТИЧУ НА ЗДРАВЉЕ
ПР УЦГ: Како генетика и фактори околине заједно утичу на развој менталних поремећаја?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Интеракција између генетике и менталног здравља дуго је предмет фасцинације и истраживања у подручју психологије и психијатрије. Иако фактори околине несумњиво играју важну улогу у обликовању менталног благостања, значајан утицај генетике се не смије занемарити. Истраживања замршених односа између генетике и менталног здравља активно судјелују у разумијевању како генетски фактори доприносе развоју разних менталних поремећаја. На примјер, генетска предиспозиција се односи на повећану вјероватноћу развоја одређене особине или поремећаја због генетских компоненти наслијеђених од биолошких родитеља, и те генетске варијације их могу предиспонирати за различита психијатријска стања. Такође, генетске предиспозиције могу утицати на изложеност или избор фактора околине, као што су стрес или траума, које у коначноме могу довести до појаве озбиљних поремећаја менталног здравља.
Идентификовани су специфични генетски фактори који су повезани с разним поремећајима менталног здравља, укључујући депресију, анксиозне поремећаје, биполарни поремећај, схизофренију и поремећај пажње/хиперактивности (АДХД). На примјер, студије су откриле да варијације у генима асоцираним за систем неуротрансмитера, као што су серотонин и допамин, могу придонијети ризику од развоја депресије и анксиозних поремећаја. Слично томе, абнормалности у генима укљученим у развој неурона и синаптичку сигнализацију уплетене су у патогенезу схизофреније и биполарног поремећаја. Битно је препознати да поремећаји менталног здравља ријетко имају један узрок, већ произлазе из сложеног међудјеловања генетских, и фактора околине и развојна. Иако генетске предиспозиције могу повећати рањивост на одређене услове, стресори из околине, рана животна искуства и социолошки фактори такође играју важну улогу у обликовању исхода менталног здравља. На примјер, особе с генетском предиспозицијом за депресију могу бити специјално осјетљивије на штетне учинке хроничног стреса или трауматских догађаја.
УЦГ: Са више од 360 публикација иза себе, које сте спознаје из својих истраживања сматрали кључним за трансформацију психијатрије и увођење прецизне медицине у клиничку праксу?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Било би нескромно, а понајвише неправедно да ја издвајам радове с највећим доприносом. То ће већ просудити колеге из науке и клиничке праксе. Понављам да се ради о заиста компликованим и захтјевним истраживањима, која се морају поновити и потврдити у другим популацијама и модалитетима. Оно на што сада усмјеравамо јако пуно пажње су истраживања у подручју тзв. прецизне психијатрије, и надам се да ће то моћи унаприједити клиничку праксу. Дакле, прецизније дијагностицирање, прогнозирање и предвиђање психијатријских болести кључно је за рану интервенцију и боље управљање болешћу.
Традиционални дијагностички и терапијски путеви првенствено се ослањају на клиничке процјене засноване на анализи клиничких разговора и посматрања, те провјере соматских симптома. Прецизна психијатрија има за циљ комбиновати различите маркере, као што су клиничка слика, биолошки, неуроимагинг, генетски, метаболомски и дигитални биомаркери, како би се створио објективнији и холистичкији фенотип за пацијенте. Успјех прецизне медицине у кардиологији и онкологији нуди путоказ за развој психијатријских лијекова – али је овдје компликованији. Умјесто да почне с дефиницијом болести, прецизна психијатрија настоји повезати симптоме са специфичним неуробиолошким путевима на које нови третмани могу циљати. Такође, прецизна медицина у психијатрији је изазовнија јер немамо јасне молекуларне циљеве или етиологију. Међутим, како све више истраживача прикупља и потврђује нове, мултиваријантне облике података о биомаркерима и повезује их с исходима, приближавамо се оквиру дијагнозе и лијечења који пацијентима може понудити персонализираније и учинковитије терапије.
Сенатори УЦГ једногласно подржали Програм развоја Универзитета Црне Горе проф. др Владимира Божовића
РЕВОЛУЦИЈА иПСЦ ТЕХНОЛОГИЈЕ: НОВА ЕРА У НЕУРОПСИХИЈАТРИЈИ
ПР УЦГ: Ваша истраживања се фокусирају на молекуларне механизме у психијатрији и коришћење технологије индукованих плурипотентних матичних ћелија (iPSC). Како бисте објаснили ову технологију и њену важност за неуропсихијатријске поремећаје широј јавности?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Истраживачка група регрутује пацијенте и контролну групу здравих људи који пристају дати мали узорак коже за биопсију и посљедично култивисање фибробласта. Користећи „коктел“ четири фактора транскрипције који се називају Yаманака фактори, фибробласти се репрограмирају у иПСЦ (индуцед-плурипотент стем целлс) ћелије, заправо матичне ћелије с потенцијалом за стварање свих врста тјелесних (соматских) ћелија. Дајући тим матичним ћелијама специфичне факторе раста, хемијске сигнале и друге услове потребне за формирање неуралних ћелија и можданог ткива, оне се даље развијају у специјализоване неуралне ћелије и разне потпорне ћелије у мозгу (астроците и микроглију) или у тродимензионалне (3Д) органоиде који стварају функционалне везе, реагују на неуротрансмитере, сигналне молекуле које су важне за комуникацију између неуралних ћелија у мозгу, те на оптичке сигнале електрофизиолошким одговорима; и тако опонашају функцију специфичних регија људског мозга.
Проучавање механизама и узрочно-посљедичних односа менталних поремећаја дуго је био изазов за истраживаче. Многи од инструмената који се користе за проучавање мозга, као што су разне технологије снимања мозга, могу открити посљедице болести, али мало говоре о томе како болест настаје. Приступ можданом ткиву код живих људи је врло често лимитиран. Студије можданог ткива преминулих се такође могу користити за тражење узрока, али њихова употреба је скопчана с низом недоумица. Животињски модели такође имају ограничену вриједност за проучавање менталних поремећаја, јер многи од поремећаја својствени су само људима, а сложена генетска позадина болести не може се у потпуности репродуцирати на лабораторијским животињама. Ове нове методе матичним ћелијама нам омогућују разумијевање механизама који су повезани с настанком схизофреније и биполарног поремећаја.
ПР УЦГ: Које су предности технологије матичних ћелија и можданих органоида у разумијевању и лијечењу неуропсихијатријских поремећаја?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Технологија матичних ћелија и стварања органоида који могу опонашати функције мозга омогућују посебно тражење узрочних односа. То отвара могућности за многе врсте анализа мозга које прије нису биле изводљиве. Можемо, између осталог, проучавати експресију гена, ћелијску диобу и ћелијску смрт, а такође имамо прилику модификовати генетске промјене у органоидима. Ето на примјер, ми смо, између осталог, истраживали и дјеловање литијума, метала који се користи у лијечењу биполарног поремећаја од 60-их година прошлог вијека. Иако је литијум дуго био међу најважнијим лијековима у лијечењу биполарног поремећаја, недостајало је знања о томе како лијек дјелује. Важно је разумјети његово дјеловање јер литијум има добар учинак на многе, али не и на све пацијенте, а код неких може имати и изражене нежељене нуспојаве. Уз помоћ модела болести темељених на матичним ћелијама, успјели смо показати како литијум утиче на ћелије. Овај рад је истовремено и важан корак у разумијевању зашто различити људи имају различите реакције на лијечење литијумом и следећи корак је користити ове резултате у процјени и селекцији пацијената који би давали добар, успјешан одговор на третман овим лијеком.
Ове нове технологије такође омогућују опонашање и проучавање процеса у раном развоју мозга који могу бити важни за болест, али које је до сада било тешко проучавати. Симптоми схизофреније често се јављају у адолесценцији или раној одраслој доби, али се претпоставља да се неки развојни поремећаји који могу придонијети болести јављају већ током феталног развоја. Међутим, такве је ране узроке тешко истражити јер је приступ ткиву врло ограничен. Мождани органоиди овдје су јако подесна метода за истраживање, јер настају кроз процесе сличне онима који се догађају када се мозак формира у току феталног развоја. Кад смо упоредили експресију гена у органоидима направљеним од људи са схизофренијом с органоидима из контролне скупине, пронашли смо разлику у експресији близу хиљаде гена. Проматрајући који су типови гена различито изражени између двије скупине, успјели смо идентифицирати механизме (попут метаболичких и имунолошких процеса, на примјер) који могу придонијети каснијем развоју болести, али који већ дјелују у феталном животу.
Наша истраживачка група такође је користила моделе темељене на матичним ћелијама како би истражила и открила везу између механизама инфекције и инфламације у мозгу и настанка неуропсихијатријских обољења, попут схизофреније и биполарног поремећаја.
Чланство УЦГ у породици европских универзитета прекретница за државу и друштво
ПР УЦГ: Технологија иПСЦ је још у развоју, али обећава много у области прецизне медицине. Које изазове видите у њеној примени, и шта сматрате кључним за развој терапија за неуропсихијатријске поремећаје?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Технологија матичних ћелија не само да отвара врата истраживању општих механизама, већ такође омогућује поближе проматрање појединачних пацијената.
Најважнија предност израде можданих станица и органоида из властитих ћелија пацијената је та што ће модели имати индивидуалну генетску позадину тог истог пацијента. Познато је да и схизофренија и биполарни поремећај имају висок ступањ насљедности. У исто вријеме, два болесника с истом дијагнозом могу имати различите генетске факторе који придоносе развоју болести. Неки пацијенти могу имати неколико ријетких варијанти гена које имају велики учинак. Други пацијенти могу имати акумулацију многих уобичајених (чешћих) варијанти гена које појединачно имају мали учинак, али које заједно чине пацијента склоним развоју болести. Модели које користимо посебно су погодни за проучавање менталних поремећаја и других поремећаја који нису узроковани једном мутацијом.
Органоиди направљени од различитих пацијената ће, између осталог, омогућити истраживачима да траже одговоре на питања као што су зашто се болест различито развија код различитих људи или зашто два пацијента могу различито реаговати на исти третман. Можда ће такође бити могуће пронаћи биомаркере који ће показати који ће пацијенти имати највише користи од одређеног третмана.
С друге стране, чини се да је регенеративна медицина на рубу процвата у погледу нових могућности лијечења, односно терапије темељене на матичним ћелијама. Тренутно је у току неколико испитивања с фокусом Дуцхеннеов-у и Паркинсонову болест и засад су углавном у претклиничкој фази. Главни концепт свих ових експеримената је створити схему лијечења сличну оној код болести коштане сржи гдје се хематопоетске матичне ћелијама редовно користе као лијек за одређене врсте леукемија. За неуродегенеративне болести у току је расправа која би врста ћелија могла бити евентуално прикладна за трансплантацију. Надаље, треба се позабавити питањем навођења матичних станица, јер можда неће бити потребно трансплантирати ћелије неурохируршким поступцима. Умјесто тога, могло би бити довољно убризгати те ћелије само у кубиталну вену, будући да пластичност тих ћелија омогућује да пронађу нишу гдје су потребне – чак и унутар средњег нервног система (ЦНС). Уз то, сама посебност мозга у смислу високих когнитивних функција, које обухватају меморију и високе егзекутивне функције, и потребе за очување интактности истих – чини битно различитим од других органа гдје би трансплантација била лакше изводљива. Осим техничких аспеката, јављају се и не-мали етички проблеми.
ПР УЦГ: На које етичке проблеме мислите?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Осим потребе за стриктном регулативом у односу на посебну заштиту приватности података пацијената (како из домена психијатрије, тако и генетике: обје значајно рестриктивније у поређењу с другим областима), овдје наилазимо и на друге посебности којима се мора бавити с озбиљном посвећеношћу. Рад с биолошким материјалом ментално обољелих пацијената чини посебно важним вођење рачуна о етичким аспектима истраживања и интересима пацијената. Када треба тражити пристанак за ушешће у истраживању, на примјер? Како процијенити когнитивну способност за тај пристанак? За нас је било посебно важно блиско сарађивати с организацијама пацијената које представљају групе пацијената које истражујемо. Између осталог, имамо редовне разговоре с вијећем за приватност и пацијенте у Норвешком удружењу пацијената с биполарним поремећајем. Такође, организујемо едукативне разговоре с пацијентима, родбином и болничким особљем. Нажалост, немали број њих сматра да још увијек постоји друштвена стигма у вези са менталним поремећајима. Пацијенти које сусријећемо јако су забринути и очигледно су заинтересовани за више (са)знања у овој области. Вјерујемо да то директно доприноси вишем квалитету истраживања које проводимо.
НАУЧНЕ ВЕЗЕ СА ЦРНОМ ГОРОМ
ПР УЦГ: Каква је Ваша веза са научном заједницом у Црној Гори и како видите могућности за сарадњу са Универзитетом Црне Горе, посебно у области истраживања неуропсихијатријских поремећаја?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Био сам научни сарадник Универзитета Црне Горе на Медицинском Институту од 1993. до 1998 г. када сам изабран за доцента, а од 2004. као професор на Медицинском факултету, гдје сам имао главну одговорност за наставу медицинске биохемије, као и за испитни рад и истраживачки надзор из области медицинске биохемије. Током свих ових година, сарадња и интеракција како у научним истраживањима, рецензијама, стручним усавршењима су узајамне, а у одређеним периодима и веоме интензивне. Тако планирамо и наставити.
УЦГ: На догађају попут Дана научне дијаспоре окупљају се научници из различитих области. Како овакви догађаји могу допринети повезивању истраживача из Црне Горе са научницима у иностранству, и зашто је таква сарадња важна за напредак науке?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Мислим да је то згодна и узајамно корисна прилика за приближити актуелне домене истраживања колегама у Црној Гори, и кроз дискусије и интерактивне активности идентификовати могућности за сарадњу. Као што сам претходно поменуо, сарадња је неопходна како би се резултати појединих истраживања поновила и потврдила и у другим лабораторијама и клиничким системима (као финална потврда биолошког феномена, а не лабораторијског артефакта), а и употпунила другим аспектима и идејама које таква сарадња може донијети. Неформални карактер Дана научне дијаспоре може знатно допринијети размјени искустава и иницијацији заједничких пројеката, као и идентификацији интересовања.
ПР УЦГ: Који би Ваш савјет био за младе научнике из Црне Горе који желе да се посвете истраживању у области психијатрије и молекуларне генетике, и како могу искористити глобалну сарадњу у свом раду?
ПРОФ. ДР ЂУРОВИЋ: Устручавам се савјетовати, радије бих благо сугерисао да се не одустаје од фасцинације истраживањем и знатижељом – ма колико то некад доводило и до фрустрираности због огромне количине неодговорених питања, тешких експеримената који понекад не успију, резултата који не потврђују хипотезу, … јер „а-ха“ осјећај је заиста вриједан свих напора. Похађати конгресе и стручне састанке и одлазити на стручна усавршавања је одличан начин до упознавања с колегама из комплементарних области и с комплементарним вјештинама. Веома је лако, много лакше него што се има утисак, остварити сарадњу. Данас се и нема потребе да свако све има (инструменте, опрему, …), важна је идеја и мотив за истраживање, онда се лако договори размјена. Надам се да сам макар дјелимично одговорио на Ваше питање.
Извор: УЦГ
